多囊卵巢综合征(PCOS) 是育龄妇女最常见的内分泌紊乱性疾病,是引起不排卵性不孕的主要原因。在育龄期女性中患病率为5 %～10 %。临床表现高度多样化如月经不规律、多毛、肥胖、高脂血症、高雄激素化的各种表现、囊状卵泡、胰岛素抵抗和不孕等,多数患者只突出表现为其中几种,表现为高度异质性,诊断标准不统一。
目前PCOS 的发病机理尚不清楚,多数研究认为,PCOS 是代谢与内分泌紊乱的疾病,涉及内分泌、代谢、遗传、免疫等诸多因素,胰岛素抵抗和高胰岛素血症与PCOS 的发病密切相关，多数患者存在胰岛素分泌缺陷,糖耐量异常和Ⅱ型糖尿病的危险性增高。
PCOS 的诊断至今尚无统一标准。主要根据临床症状、血内分泌水平和超声检查进行综合判断。PCOS 的诊断指标有:
(1) 月经不规则,排卵障碍;
(2) 高雄激素血症:总睾酮,或游离睾酮,或雄烯二酮升高;
(3) 超声下卵巢体积增大,卵巢间质回声增强,卵巢包膜下有众多小卵泡( ≥10 个,直径4～10mm) ;
(4) 血LH/ FSH > 2～3 ,E2 水平相当于中卵泡期水平;
(5) 其他:多毛、痤疮、肥胖。
具备上述其中3 项者可以诊断为PCOS。高胰岛素血症的检查尚未列入诊断标准范围,但近年已引起广泛的重视,大约40 %的PCOS 患者存在高胰岛素血症,因此,有学者主张将是否存在胰岛素抵抗作为PCOS常规的检测指标。国外多数学者主张,排除肾上腺皮质增生、高催乳素血症、甲状腺疾病、分泌雄激素的肿瘤所致的高雄激素血症和排卵障碍即可诊断为PCOS ,可以不考虑卵巢的形态。因为普通人群PCOS 的发病率为4 %～7 % ,而正常人群16 %～25 %的卵巢超声图象可以显示卵巢多囊改变,但并不表现出内分泌紊乱和排卵障碍等临床症状,这一人群称为卵巢多囊样(PCO) 改变,也是OHSS 的高危人群,超排卵时应引起重视。欧洲国家则强调超声下卵巢特有的多囊改变、高雄激素血症和排卵障碍,其中2 项指标符合即可诊断为PCOS。对LH、FSH 在诊断中的作用目前尚有争议,认为LH 的升高是一种继发性的改变,而且LH 的升高并不影响卵子的质量和妊娠结局。
PCOS治疗目的是改善生活质量,恢复正常体重;降低雄激素水平及其对靶器官生物作用的强度;降低胰岛素浓度,改善外周组织的胰岛素敏感性;恢复正常的卵泡发育以及排卵;保护雌激素持续作用下的子宫内膜;降低心血管系统疾病的危险性;消除高胰岛素血症对身体的不良影响;预防妊娠期糖尿病、妊娠高血压综合征,同时降低反复流产等产科并发症。
PCOS 的助孕措施包括体重控制、周期调整、促排卵治疗、纠正胰岛素抵抗、手术治疗以及辅助生殖技术等。助孕方案个体化选择尤为重要。无排卵妇女的肥胖、高LH 水平、胰岛素抵抗与妊娠率呈负相关,且流产率增高。因此,在促排卵前期减肥及增加胰岛素敏感性等治疗在临床上日益得到重视。
一、一般治疗
1、减轻体重
大约50 %的PCOS 患者肥胖。对于肥胖的PCOS 患者来说,减轻体重是首选治疗。肥胖可以导致月经失调、不育、流产、对促排卵药物反应不良、自然周期和不育治疗周期的受孕率均低、妊娠结局不良(较高的自然流产率和先天畸形率) 、胎儿情况不佳和糖尿病,尤其是在体重指数(BMI) 高且为中心性肥胖时明显。超重增加雄激素和胰岛素的分泌以及胰岛素抵抗,高浓度胰岛素和雄激素又进一步导致脂肪分布异常。通过低热量饮食和耗能锻炼,肥胖不育妇女经过6 个月治疗后减轻体重的5 %或更多,就可以改变或减轻月经紊乱、多毛、痤疮等症状,改善排卵率、妊娠率、妊娠结局和内分泌指标,并改善患者自尊,这对不育患者也是十分重要的。
2、降低LH 及睾酮水平
采用口服避孕药和GnRHa 的双重抑制方案。口服避孕药(OC) 能有效地抑制垂体的Gn 释放,使体内LH 下降,间接抑制卵巢雄激素的产生,而醋酸环丙孕酮对雄激素有直接的抑制作用,使LH 和雄激素降低更显著。方法为月经第1～5 天开始口服避孕药(OC) ,连续21～28d ,1～2 个疗程。GnRHa 的双重抑制方案是在OC 的最后5 天开始应用GnRHa ,以有效地抑制垂体Gn 的释放,待月经第3 天起用Gn 促排卵的同时,将GnRHa 剂量减半直至注射HCG。此方案虽然在一定程度上提高了妊娠率,但未减少OHSS 的发生。GnRH拮抗剂对垂体迅速的可逆性的抑制作用,可使内源性分泌LH、FSH 减少,给药早期使部分卵泡闭锁,获卵数减少,由于卵泡早期暴露于高浓度的LH 和E2 环境中,使卵子质量下降,种植率下降。我们的动物实验表明,GnRH 拮抗剂对子宫内膜的直接作用,损害了子宫内膜的容受性,也可能使妊娠率下降。为纠正PCOS 早卵泡期雄激素水平过高的状态对卵子质量的影响,最近文献报道,在月经第2天开始使用GnRH 拮抗剂,待LH 被抑制后再开始Gn 的治疗,直至卵泡成熟停药,进行IUI ,获得了较高的妊娠率(44. 4 %) 。但由于是小样本(9 例) 的研究,其有效性及推广应用价值有待考证。
3、减轻胰岛素抵抗(IR)
PCOS普遍存在胰岛素抵抗,不管是肥胖还是非肥胖的PCOS 患者,多伴有不同程度的高胰岛素血症和胰岛素抵抗。PCOS 患者高胰岛素血症参与肥胖的发生,而肥胖会加重胰岛素抵抗的程度; 还导致卵泡发育成熟障碍,促进PCOS 的发生发展。胎儿期营养不良等先天因素与脂肪细胞的肥大也密切相关,此时脂肪组织胰岛素抵抗的发生可能先于骨骼肌胰岛素抵抗。改善胰岛素敏感性治疗是PCOS 治疗的关键措施。目前最常用的是二甲双胍。二甲双胍联合饮食、运动是改善胰岛素敏感性有效且经济的方法。它能通过改善肝脏的胰岛素敏感性而降低胰岛素及睾酮水平。长期二甲双胍加低热量饮食对腹部肥胖的PCOS 和非PCOS 者体型、脂肪分布起非常重要的作用,还可使卵巢的内分泌环境得到改善,恢复排卵及月经周期;增高克罗米酚(CC) 促排卵的成功率,升高妊娠率,孕期持续应用能降低早期流产率,降低不孕症者家族性血栓性倾向、家族性低纤溶、反复IVF-ET 失败及流产的发生率。对预防孕期及产后糖尿病、脂代谢异常、心血管疾病起重要作用。体外受精加用胰岛素增敏剂,显著降低HCG日雌二醇水平,降低促性腺激素促排卵过程中OHSS的发生率而不影响获卵率。二甲双胍在PCOS 合并胰岛素抵抗的不孕症治疗中是必要的,并且疗效安全可靠。文迪雅选择性地提高或部分模仿胰岛素的某些功能,改善IR ,降低胰岛素水平,降低体内雄激素水平,提高PCOS 患者自然排卵和CC 促排卵的成功率,从而改善月经紊乱,增加妊娠机会,降低早期自然流产率,所以可配合二甲双胍治疗PCOS 的胰岛素抵抗。
二、PCOS 患者的促排卵治疗
PCOS 不孕妇女首选促排卵药物是CC ,排卵率> 80 % ,4～6 个周期治疗累积妊娠率是30 %～50 %。由于部分PCOS 患者对CC 治疗耐受或不能妊娠,促性腺激素(Gn) 或促性腺激素释放激素(GnRHa) 脉冲治疗成为PCOS 二线促排卵药,GnRHa 脉冲治疗虽有促排卵作用,但治疗过程长、妊娠率低,因此,往往为Gn 所替代。PCOS 患者Gn 促排卵最严重和最常见的并发症是OHSS 和多胎妊娠,或由于错综复杂的内分泌紊乱以及可能存在的FSH 基因多态性改变而导致PCOS 的卵巢低反应。IVF 周期COH 的目的是获得多个卵泡发育,而PCOS 患者常规COH 时卵泡发育程度难以控制。PCOS 患者卵巢反应的难控性表现为: (1) Gn 的难控性:卵泡发育所需Gn 差异大,这是否因PCOS 患者FSH 受体存在多态性改变,而导致对外源性FSH 刺激的敏感性改变尚有待进一步证实; (2) OHSS 的难控性:由于个体卵泡优势化和群体卵泡发育的阈值相当接近,一旦卵泡发育启动,大量卵泡常呈爆发式生长,E2 水平急剧升高,由于OHSS 的高危倾向,导致周期取消率增加; (3) 低反应倾向:外源性Gn 未达到卵泡生长的阈值、卵泡停止生长,甚至闭锁,可能导致子宫内膜突破性出血; (4) 取卵时机的难控性以及卵子质量受损。由于PCOS 患者促排卵过程的特殊性,促排卵药物可能使卵泡成批生长,导致部分卵泡过熟退化,部分卵泡尚不成熟难以取出,同时由于长期暴露于高雄激素环境中,使获卵率下降,卵子质量受损,受精率和周期妊娠率下降、流产率增高。
三、PCOS 的手术治疗
(一) 卵巢楔形切除和腹腔镜打孔术
多囊卵巢综合征的手术治疗开始于1935 年,当时发现活检卵巢后可出现排卵。1961年克罗米酚出现前,卵巢楔形切除一直是不排卵多囊卵巢综合征的唯一治疗方法。促排卵药物出现后,楔形切除的采用减少,目前更逐渐被腹腔镜手术所取代。后者主要是腹腔镜下电灼术、多点穿刺术或激光打孔术。在腹腔镜下,适当固定卵巢,用单极电凝针垂直于卵巢表面或以激光瞄准卵巢表面,调整功率和工作时间,根据卵巢大小,在卵巢表面作直径2～4mm、穿透皮质3～5mm 的孔4～20 个。术中冲洗卵巢,并注意避免损伤卵巢门附近的结构,更要避免损伤卵巢系膜的血管,影响卵巢的血液供应。可适当采用防止粘连的措施。术后监测排卵。多囊卵巢综合征手术治疗的机理比较复杂,目前尚不明确。可能与下述因素有关:减少已增大的卵巢体积,减少了异常激素如雄激素的分泌,减少了抑制性激素如抑制素的分泌,增加对促性腺激素的敏感性,创伤诱发生长因子的释放从而放大了FSH的作用或者破坏了旧的囊泡,使新的卵泡生长。此外,手术也影响了卵巢与垂体间的反馈调节:一侧卵巢手术可使对侧卵巢恢复排卵,而且常先于手术侧排卵。资料报道其有效性有较大的差异。术后50 %至90 %的患者恢复排卵。资料显示,术后妊娠率为40 %甚至达到70 %。有争议的是手术疗效的维持时间,个别资料提示,腹腔镜下手术后恢复排卵的时间仅数月至半年。手术治疗更适于有高LH 水平的患者,而对于肥胖、胰岛素抵抗的PCOS 并不推荐作为优先考虑的措施。研究表明,手术治疗并不改变对胰岛素的抵抗。一些资料提示,对克罗米酚抵抗的PCOS 患者,手术治疗与促性腺激素有近似的疗效,在两种方法均可采用的情况下,选择何种方法仍是有待讨论的问题。当然, 与促性腺激素相比,OHSS 发生减少,无须频繁的超声监测,有利于边远地区的患者,多胎率更低,从而减少了产科的母婴问题,无疑是手术处理的有利方面。手术方法的副作用包括一般的手术与麻醉风险以及腹腔镜手术的风险。此外,也可发生卵巢和盆腔粘连,也有卵巢早衰的个案报道。值得进一步注意的是卵巢上皮的损伤能否导致卵巢上皮性肿瘤发生的增加,这需要大样本长时间的观察。因此,采用手术方法治疗不排卵多囊卵巢综合征,应该在药物治疗无效的情况下考虑。
(二)超声下未成熟卵泡抽吸术治疗PCOS 不孕症的临床研究
目前,临床上,对较严重的PCOS患者,无论是药物、手术治疗,还是辅助生殖技术的应用均有棘手之处。15 %～20 %的患者表现为克罗米酚抵抗,而且妊娠率也较低(33 %～40 %) 。Gn 容易导致OHSS。卵巢手术楔形切除不仅可能造成盆腔粘连,引起难治性不孕症,且可能对卵巢功能造成不可逆的不良影响;腹腔镜下卵巢打孔术治疗对不同患者有打孔数量适度的问题,直接影响疗效;体外受精可解决大部分PCOS 生育的问题,但费用较高。因此,PCOS 患者的临床处理策略和措施,在生殖内分泌领域日益受到关注。近年,我们将超声下经阴道未成熟卵泡穿刺术试用于治疗中、重度PCOS 不孕症患者。目的是减少PCOS 患者卵巢中的窦卵泡计数,改善患者的内分泌状况和对促排卵药物的反应,降低发生OHSS 的危险,探讨经阴道未成熟卵泡穿刺术临床治疗的有效性和可行性。与腹腔镜手术相比, 经阴道未成熟卵泡穿刺术技术是经阴道穿刺,手术本身创伤小,风险小,更重要的是,由于是在超声引导下,穿刺针进入卵巢都是在卵巢的下极,部位局限,负压又较小,对卵巢几乎没有大的损伤,术后不易造成盆腔粘连,这是此项技术的优点。
四、辅助生殖技术在PCOS 患者不孕治疗中的作用
(一) IVF/ ICSI-ET
对于应用6 个月以上标准的促排卵周期治疗后有排卵但未妊娠的PCOS 患者,或多种药物促排卵治疗及辅助治疗无排卵并急待妊娠的患者,可以选择胚胎移植辅助生育技术。对于难治性PCOS 患者, IVF2ET 是一种有效的治疗方法。但由于PCOS 的高雄激素血症和胰岛素抵抗,造成其生殖、内分泌系统的多种功能紊乱,使PCOS 患者在进行IVF 治疗时易发生Gn 的高反应,导致卵泡数过多,血E2 过高,进而增加OHSS 的发生率,过高的LH水平使卵细胞质量下降,受精率降低,这些使PCOS患者成为IVF 治疗中的相对难点。
单纯PCOS 不需要辅助生育技术,如合并有精液异常、宫颈问题、输卵管问题,需要人工授精、IVF-ET、ICSI 等治疗。PCOS 患者对外源性促性腺激素刺激极度敏感,辅助生育时OHSS 发生率高,目前解决的方法包括:应用FSH 低剂量递增方案诱导排卵可以获得少量的成熟卵;促排卵后可不在当月雌激素水平高时移植,冷冻保存; 未成熟卵母细胞的体外成熟( IVM) ,于1994 年首先用于PCOS 患者获得妊娠。
(二) 未成熟卵体外培养技术(IVM)
大量研究证实,PCOS 患者卵巢内的卵泡并非完全凋亡和闭锁,而是处于生长停滞阶段,脱离了局部异常环境并加用促性腺激素后可以继续生长。同时,不断改进的体外培养成熟和受精技术为不成熟卵子脱离高雄激素环境在体外进行培养、成熟、受精提供了可行的技术手段。1994 年Trounson 等首先报道了PCOS 患者应用IVM 技术获得成功妊娠的案例,之后十余年间,国内、国外也有不少中心开展了这项研究并获得了较好的成果。IVM技术本身具有价格低廉、避免大量使用超促排卵药物产生的副作用以及防止发生OHSS 的优点。
在今后相当的一段时间内,PCOS 仍将是一个临床热点问题,许多实际问题急待解决,如适合于国人诊断标准的制定,相关的群体流行病学研究,PCOS辅助生殖新技术的探索等。
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